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產品時間:2022-05-29
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LNP 技術

脂質納米粒子技術

作為禾大醫療保健業務的脂質技術部門,Avanti 主要專注于開發基于脂質的創新產品,以解決當前技術或藥物產品無法解決的特定醫療挑戰。

想知道我們的脂質技術如何幫助您進行藥物遞送研究嗎?

30 多年來,Avanti 一直與制藥和診斷行業合作,提供拯救或改善生命的解決方案。我們全面參與了基于脂質體的藥物遞送系統的開發,在過去十年中,我們專注于開發用于脂質納米顆粒 (LNP) 遞送技術的脂質成分,以解決與基于 mRNA 的疫苗相關的穩定性和遞送問題,以及療法。

 

LNP是攜帶核酸材料的基于脂質的藥物遞送系統。這些系統主要依賴于四種脂質成分:PEG 脂質、氨基(陽離子)脂質、結構脂質。

 

陽離子脂質用于通過電荷-電荷相互作用隔離遺傳物質。這被結構脂質包裹,并在外部用 PEG 脂質功能化。遺傳物質對 RNAse 活性高度敏感,但 LNP 保護遺傳物質免于降解。LNP還允許遺傳物質進入細胞,一旦進入細胞,就會被釋放。這允許細胞機器將傳遞的遺傳物質轉化為細胞反應。

在進行 LNP 配方研究時,需要考慮許多重要因素,包括尺寸和形狀、表面電荷、疏水性和表面功能化。Avanti 提供多種cGMP 制造的脂質,使您能夠很好地定制您的藥物輸送系統。與往常一樣,這些脂質的制造符合最高純度標準,可確保活性藥物成分的靶向、可控和緩釋,從而提高療效和安全性。

如果您有需要解決的脂質給藥問題,請聯系我們!我們可以幫助您:

為您的脂質納米顆粒配方供應 GMP 脂質

專有脂質的合同制造

配方開發與制造

支持臨床開發的分析服務

沒有人能超越 Avanti 在尋找脂質問題解決方案方面的質量或奉獻精神。30 多年來,我們一直為商業藥品生產提供脂質,我們也在這里為您提供幫助。

用于 LNP 的脂質(僅限研發使用)

陽離子脂質

DOTAP

其他陽離子脂質

PEG脂質

DSPE-PEG(2000)

DMG-PEG(2000)

DSG-PEG(2000)

結構脂質

數字信號處理器

涂料

用于 LNP 的脂質 (CGMP)

cGMP 制造的脂質

資源:希望 MJ。用于實現基因治療的脂質納米顆粒系統。摩爾。2017 年 7 月 5 日;25(7):1467-1475。

賈亞拉曼等人。最大限度地提高 siRNA 脂質納米顆粒對體內肝基因沉默的效力。

合成磷脂和天然磷脂的(優點)有什么區別?

磷脂有兩種基本來源:合成的和組織來源的。組織來源的脂質通常是雞蛋來源的或牛來源的。對于臨床應用,由于穩定性問題以及病毒或蛋白質污染的可能性,這些來源都不適合。美國食品和藥物管理局發布了一封信函,將用于分離藥品的牛組織來源限制在被證明沒有牛海綿狀腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛沒有經過 BSE 認證,不能用于隔離藥品。雞蛋來源目前不受限制;但是,可能需要對藥品進行額外的病毒污染檢測。無論監管問題如何,動物源性產品對合成脂質沒有任何優勢。由于多不飽和脂肪酸,它們本質上不太穩定,并且在大多數情況下,合成對應物的成本與組織衍生產品相同或更低。來自不同來源的合成脂質也不一定相同。合成脂質可以從源自植物或動物來源的甘油或甘油-3- (GPC) 制備。后者有時被稱為半合成脂質,因為該分子的一部分來源于天然來源。源自甘油的脂質需要合成制備手性中心,這可能導致最終產品中存在立體化學雜質。使用從動物來源獲得的 GPC 制備的脂質可能會遭受上述相同的病毒和蛋白質污染問題。

 

如何在脂質膜中獲取疏水性藥物?

疏水性藥物應與脂質共溶解在有機溶劑中以產生均勻的混合物。除去有機溶劑并將脂質/藥物殘留物加工為典型的脂質體制劑。

選擇脂質時應該考慮哪些問題?

A. 相變溫度

相變溫度定義為誘導脂質物理狀態從烴鏈*延伸和緊密堆積的有序凝膠相到烴鏈隨機取向的無序液晶相變化所需的溫度和流體。1有幾個因素直接影響相變溫度,包括烴長度、不飽和度、電荷和頭基種類。隨著烴長度的增加,范德華相互作用變得更強,需要更多的能量來破壞有序堆積,因此相變溫度增加。同樣,在酰基中引入雙鍵會在鏈中產生扭結,這需要低得多的溫度來誘導有序的堆積排列。

 

在開發新產品、程序或方法時,控制脂質的轉變溫度可能很有用。選擇脂質囊泡始終處于凝膠相的高過渡脂質將提供無泄漏的包裝系統。或者,在系統的起始溫度和結束溫度之間具有轉變溫度的脂質將提供一種在脂質經過其相變溫度并且囊泡變得滲漏時釋放包裝材料的方法。此外,應該考慮脂質的轉變溫度如何影響加工步驟。當需要過濾時使用高過渡脂質可能會帶來一些技術問題。

 

B. 穩定性

含有脂質的藥物產品的長期穩定性或保質期會受到制劑中使用的脂質種類的顯著影響。一般來說,不飽和化合物越多,產品越容易被氧化,因此產品的保質期越短。來自生物來源(例如雞蛋、牛或大豆)的脂質通常含有顯著水平的多不飽和脂肪酸,因此本質上不如它們的合成對應物穩定。雖然飽和脂質在氧化方面提供了最大的穩定性,但它們也具有更高的轉變溫度,因此在配制中存在其他困難。如果要求不飽和,則盡可能降低不飽和度。在大多數情況下,含有油酸(18:1

 

穩定膜多年來一直是研究的主題。這項研究的大部分旨在穩定干粉形式的完整脂質體,以便它們在重組時保留其捕獲的內部內容物。最近,脂質制劑已使用碳水化合物穩定化。8,9碳水化合物對脂質膜具有穩定作用的可能原因是碳水化合物可以插入膜/水界面附近的頭部基團區域并從該區域置換水。在干脂質制劑中,這將有助于維持水合"脂質膜并保持脂質體結構完整。如果這是真的,那么在水環境中,碳水化合物仍然可以進入該區域并取代水。這將趨于穩定膜以從主體水相水解。

 

C. 收費

許多生物膜在其表面帶有凈負電荷。電荷通常由膜中陰離子磷脂物質的存在賦予。天然存在的主要陰離子磷脂是磷脂酰、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂。一些細菌系統還含有磷脂酰甘油。電荷可為膜提供特殊功能。凝血級聯的幾個步驟需要脂質膜。在血小板表面組裝蛋白質聚集體需要帶負電荷的表面。對于酶原向酶的轉化,不僅需要負表面,而且要求有些特殊,僅限于磷脂酰(PS)和磷脂酸(PA)。10凝血蛋白與含有磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇的帶負電荷的表面的結合與與 PS PA 膜的結合一樣緊密,但是,其活性僅為 PS PA 膜的一小部分。因此,在某些系統中,不僅必須滿足電荷要求,還必須滿足特定物種的系統特異性。

 

D. 脂質混合物

在許多情況下,單一脂質種類不能產生特定系統所需的確切物理特性,或者不能充分模擬其打算替代或繁殖的自然系統。對于這些問題,考慮由兩種或多種單獨的脂質種類組成的復雜脂質混合物,該組合物旨在產生或再現特定的電荷比、不飽和比、相變溫度或生物功能。為了重現天然腦組織提取物的功能,已發現以 5:3:2 (wt%)PE:PS:PC 的比例混合合成脂質(二油酰酰基組合物)是令人滿意的。11這代表了大多數腦組織的一般磷脂組成。此外,過去許多含有粗腦提取物的市售凝血試劑正在被合成脂質混合物所取代。這種替代系統的優點是由于生物提取物中缺乏多不飽和脂肪酸而提高了穩定性,以及合成混合物的可重復性。多種脂質種類的混合在樣品制備中不需要太多額外的努力。如果脂質混合物的數量足夠,很多時候脂質供應商會根據用戶的規格預先混合并提供即用型產品。

F. 來源

磷脂有兩種基本來源:合成的和組織來源的。組織來源的脂質通常是雞蛋來源的或牛來源的。對于臨床應用,由于穩定性問題以及病毒或蛋白質污染的可能性,這些來源都不適合。美國食品和藥物管理局發布了一封信函,將用于分離藥品的牛組織來源限制在被證明沒有牛海綿狀腦病 (BSE) 的國家和動物。美國的牛沒有經過 BSE 認證,不能用于隔離藥品。雞蛋來源目前不受限制,但是,可能需要對藥品進行額外的病毒污染檢測。無論監管問題如何,動物源性產品對合成脂質沒有任何優勢。由于多不飽和脂肪酸,它們本質上不太穩定,并且在大多數情況下,合成對應物的成本與組織衍生產品相同或更低。

來自不同來源的合成脂質也不一定相同。合成脂質可以從源自植物或動物來源的甘油或甘油-3- (GPC) 制備。后者有時被稱為半合成脂質,因為該分子的一部分來自天然來源。源自甘油的脂質需要合成制備手性中心,這可能導致最終產品中存在立體化學雜質。使用從動物來源獲得的 GPC 制備的脂質可能會遭受上述相同的病毒和蛋白質污染問題。GPC 的典型植物來源是大豆。

Angew Chem Int Ed Engl2012 8 20 日;51(34):8529-33

Wan CAllen TMCullis PR。用于基于 siRNA 的治療的脂質納米顆粒遞送系統。

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